Maladie de Parkinson, de la cellule à l'homme

L'Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN) de Bordeaux associe la recherche fondamentale, préclinique et clinique dans le cadre des maladies neurodégénératives et plus particulièrement dans la maladie de Parkinson. Cette maladie, dont l'origine est mal connue, touche 150 000 personnes en France. Différents chercheurs de cet institut nous expliquent son mécanisme et les traitements qui existent.

Un film de Marcel Dalaise, produit par CNRS Images et l'Inserm avec la participation de l'IMN et de l'Université de Bordeaux
Intervenants : DAMON-PERRIERE Nathalie ( IMN, CHU Haut-Lévêque, Bordeaux ); BURBAUD Pierre ( IMN, CHU Haut-Lévêque, Bordeaux );CUNY Emmanuel ( IMN, CHU Haut-Lévêque, Bordeaux ); BENAZZOUZ Abdelhamid ( IMN, CNRS UMR, Inserm, Bordeaux ); BORAUD Thomas ( IMN, UMR CNRS et Univ. Bordeaux 2 ); MEISSNER Wassilios ( IMN, CHU Haut-Lévêque, Bordeaux ); BEZARD Erwan ( IMN, CNRS UMR, Inserm, Bordeaux ); TISON François ( IMN, CHU Haut-Lévêque, Bordeaux ); BAUFRETON Jérôme ( IMN, UMR CNRS et Univ. Bordeaux 2 )

Le diagnostic d'une maladie de Parkinson n'est jamais évident et demande de l'expertise. Il a pour but d'écarter d'autres explications possibles aux symptômes constatés (par exemple, rhumatologiques) et de préciser s'il s'agit d'une maladie de Parkinson proprement dite ou d'un autre syndrome parkinsonien plus complexe (qui comporte les signes de la maladie mais d'autres signes en plus et une moins bonne réponse aux traitements). Le retard éventuel au diagnostic et à l'initiation du traitement ne change pas l'évolution ultérieure de la maladie.

Actuellement, le processus qui déclenche la maladie est bien compris :

La disparition progressive de populations de neurones qui produisent la dopamine (les neurones dopaminergiques), situés dans la substance noire (sur le tronc cérébral). Cette disparition neuronale entraîne le dysfonctionnement d'un réseau appelé ganglions de la base qui affecte d'abord la maîtrise du mouvement du patient. L ’ équipe d ’ Erwan Bézard, de l ’ IMN, propose des solutions pour le traitement de la maladie de Parkinson comme le médicament L-Dopa (la dopamine manquante est remplacée par un précurseur), qui vise à diminuer certains symptômes comme le tremblement. Les chercheurs s’intéressent également aux effets secondaires induits par la L-Dopa et proposent une solution de chirurgie par stimulation cérébrale profonde. Cette opération a été mise au point en 1993 par les Drs Abdelhamid Benazzouz, Christian Gross et Bernard Bioulac. Elle est pratiquée actuellement à l ’ hôpital Pellegrin. Elle permet de réduire les problèmes moteurs des patients.

Dans tous les cas, que le généraliste ait suspecté ou non le diagnostic, il est conseillé de  consulter un spécialiste en neurologie qui confirmera le diagnostic. Le diagnostic est un diagnostic essentiellement clinique, c'est-à-dire qu'il repose sur l'examen des symptômes présentés par le patient et la prise en compte de son état général. La biologie ne présente aucune anomalie de même que le scanner ou l'IRM du cerveau. Dans certains cas, des techniques sophistiquées d'imagerie médicale peuvent aider à confirmer le diagnostic clinique.

La maladie de Parkinson est une maladie lentement évolutive :

Avant même que n'apparaissent les premiers symptômes, certains neurones disparaissent progressivement. Si le traitement corrige les symptômes, il n'est pas capable - ou très peu, c'est d'ailleurs un des grands axes de la recherche - d'empêcher ou de ralentir la progression de la maladie. Aujourd'hui, l'évolution de la maladie est indissociable des méthodes de traitement disponibles. On distingue généralement quatre grandes phases pour les personnes bénéficiant d'une dopathérapie. L'intervention chirurgicale, qui ne peut bénéficier qu'à certains patients, est une solution quand les symptômes ne sont plus ou mal corrigés par les médicaments.

Ceci dit, la maladie est individuelle par les symptômes présentés ainsi que dans son évolutivité.  

On distingue en général quatre grandes phases dans cette évolution.

Cependant il ne faut pas se dire à chaque petite évolution, que l'on est passé dans la "phase suivante", ce qui affecte le moral sans être nécessairement vrai. N'oubliez pas que le traitement peut être ajusté et s'adapter à l'évolution.

1 - L'apparition des premiers symptômes et l'annonce du diagnostic

C'est une phase très difficile pour les patients. L'apparition des premiers symptômes est source d'inquiétude et apprendre que l'on est atteint d'une maladie chronique évolutive implique une importante remise en question de sa vie. A cela s'ajoute la difficulté de mettre son entourage au courant. Pour surmonter ces difficultés, le plus important est d'accepter la maladie, de s'informer au mieux et d'organiser sa prise en charge.

2 - La rémission thérapeutique

Bizarrement, on donne couramment à la seconde phase de la maladie le nom de "lune de miel". Un mieux-être dû à l'efficacité du traitement dopaminergique s'installe en effet. Il est parfois nécessaire d'ajuster le traitement pendant cette période, mais celui-ci n'engendre pas encore de complications motrices : c'est la phase d'équilibre.

3 - Les complications motrices

Arrive un moment où la dopathérapie engendre des complications motrices distinctes des symptômes spécifiquement parkinsoniens. Ces complications peuvent être limitées par un ajustement très précis des doses et des horaires de prises, mais non totalement évitées. Il devient nécessaire de tenir un carnet de surveillance afin d'informer précisément le neurologue de l'action du traitement mis en place.

4 - Phase d'envahissement

Les signes axiaux (chutes, perte d'équilibre, troubles de déglutition etc.) deviennent très présents. Les troubles végétatifs peuvent aussi prendre une part très importante. Il s'agit alors de mettre en place toutes les stratégies d'adaptation de la vie quotidienne, du logement, etc.

Pour en savoir plus sur chaque phase, consultez la rubrique spécialement dédiée à l'évolution de la maladie sur le site France Parkinson

Mesurer l'évolution de la maladie : l'échelle UPDRS

L'UPDRS (en anglais :  Unified Parkinson Disease Rating Scale, Echelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson) est l'outil le plus utilisé et le mieux validé pour mesurer l'état global des parkinsoniens. Le neurologue évalue le patient grâce à cette échelle à chaque consultation : cela lui permet d'apprécier l'efficacité du traitement en cours et d'éventuellement l'adapter afin de choisir une meilleure stratégie thérapeutique. Vous retrouverez dans le menu de gauche un fac-similé de cette échelle. Elle comporte quatre sections principales :

  • état mental et comportemental
  • activités dans la vie quotidienne
  • examen moteur
  • réponse au traitement

Des médicaments peuvent pallier un temps l'absence de dopamine. Il s'agit surtout de la L-dopa (1), un précurseur de la dopamine, d'agonistes qui miment ses effets, et d'inhibiteurs qui ralentissent sa dégradation par l'organisme. Le traitement compense le déficit en dopamine et réduit les symptômes, mais après quelques années de «lune de miel», son efficacité devient fluctuante. Il est aussi à l'origine de mouvements anormaux qui se surajoutent aux symptômes de la maladie. Outre la prise des médicaments, qui doit être très ponctuelle, la kinésithérapie, l'orthophonie font partie intégrante du traitement, tout comme le soutien psychologique, pas toujours suffisant…

On ne sait pas encore guérir la maladie de Parkinson, ni même pour l'essentiel freiner son évolution. Mais quelques travaux récents montrent que les lignes bougent, même s'il faut rester prudent. Ainsi le Pr Stéphane Palfi (CHU Henri-Mondor, Créteil) a annoncé en janvier les résultats d'un essai préliminaire de thérapie génique menée chez 15 malades. Un vecteur viral transportant 3 gènes permettant la synthèse de dopamine a été injecté dans une petite région du cerveau, le striatum. En s'insérant dans le génome de ces neurones, il leur a semble-t-il conféré la capacité de produire de la dopamine, dont la sécrétion a pu être repérée par imagerie. «Comme la quantité de dopamine sécrétée augmente avec la dose de vecteur injectée, on peut penser qu'il y a plus qu'un effet placebo», précise le neurochirurgien.

«Mais on ne pourra exclure cette hypothèse que par une étude plus poussée, en double aveugle contre placebo.» Le vecteur viral est en cours d'amélioration pour augmenter la dose du transgène. «Ensuite, un essai multicentrique sur 60 patients va débuter pour évaluer précisément l'efficacité de cette thérapie.» Avec pour objectif un passage en thérapeutique autour de 2020.

La maladie de Parkinson évolue progressivement et lors de son aggravation, la rigidité et les tremblements s'amplifient. De plus, des altérations cognitives,  troubles de l'humeur, de l'attention et de la mémoire, peuvent apparaître. On estime que la moitié des personnes vivant avec la maladie de Parkinson souffrent d'une dépression au cours de leur maladie. En outre, des troubles de la déglutition concernent la majorité des malades qui ont de la difficulté à avaler leur salive et les aliments solides. A ces anomalies s'ajoute une dysarthrie, c'est-à-dire des difficultés d'articulation, un débit de parole saccadé et une modification de la voix qui devient grinçante.

Maladie de Parkinson

Maladie de Parkinson

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sources :  "France Parkinson" et "Santé Le Figaro"

En savoir plus : http://videotheque.cnrs.fr/doc=4045

 (1) Lévodopa

 Mécanisme d'action

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principale anomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voie digestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et, par sa transformation en dopamine, vient pallier ce déficit. En raison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central quand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymes métaboliques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la dopadécarboxylase (DDC) périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, ce qui fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à la coadministration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dose moindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables.

L’entacapone est un inhibiteur spécifique et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)  qui agit principalement au niveau périphérique. L'entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD) par inhibition de l'enzyme COMT. Cela conduit à une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) de la lévodopa. La quantité de lévodopa disponible au cerveau est augmentée. L'entacapone prolonge donc la réponse clinique à la lévodopa.

Cas d'usage

En association au bensérazide ou à la carbidopa, ou à la carbidopa et à l’entacapone, la lévodopa est utilisée dans la prise en charge de maladies de Parkinson. (https://www.vidal.fr/substances/2083/levodopa/#hKpduzyfXFi6RMYA.30)
[cite]